최선 교수팀, 간암을 조종하는 ‘숨은 스위치 단백질’ TM4SF5 작동 원리 세계 최초 규명
최선
약학과 / 글로벌 AI 신약개발 연구센터
세포막단백질 TM4SF5의 독특한 이합체(dimer) 구조 및 형성 메커니즘 원자·분자 수준 규명
콜레스테롤 결합과 당화(N-glycosylation)가 이합체 안정화 및 암 신호 전달에 핵심임을 밝혀
세계적 다학제 분야 권위 국제학술지 <Journal of Advanced Research> 게재
약학대학 약학과/글로벌 AI 신약개발 연구센터 최선 교수팀이 이정원 교수(서울대)와 이윤지 교수(중앙대) 연구팀과의 공동연구를 통해 간암과 섬유화 등 간질환을 조절하는 세포막단백질 TM4SF5 (Transmembrane 4 L Six Family Member 5)가 세포막에서 어떤 방식으로 움직이고 작동하는지 세계 최초로 규명했다.
간질환과 간암은 국내에서 발병률과 사망률이 모두 높은 중증 질환으로 지방간염과 간섬유화, 간경변을 거쳐 간암으로 악화되는 진행성 특징을 가진 데다, 현재 치료제의 효과도 제한적이다. 특히 간암은 최근 5년 생존율 개선 속도가 정체돼 있어 새로운 치료 전략의 필요성이 더욱 커지고 있다.
이 과정에서 세포막 단백질이 주고받는 신호는 간암의 성장과 면역 회피, 염증 반응에 직접 연관되는 중요한 기전으로 여겨진다. TM4SF5는 이러한 병리적 과정에 깊이 관여하는 ‘숨은 스위치 단백질’로서의 역할을 하지만, 그동안 정확히 어떤 구조로 존재하며 어떻게 작동하는지가 밝혀지지 않아 연구와 치료제 개발에 제약이 있었다.
연구팀은 단백질 서열 분석, AI 기반 구조 예측(AlphaFold3), 분자동역학 시뮬레이션, 돌연변이 실험을 종합해 TM4SF5의 작동 메커니즘을 정밀하게 분석했다. 그 결과, TM4SF5는 세포막에서 짝을 이뤄 이합체(dimer)로 움직이며, 특정 위치(N138, N155)가 당화(N-glycosylation)되는 과정을 통해 다른 단백질과의 결합을 조절하고, 콜레스테롤이 TM4SF5의 결합면에 자리잡아 구조를 더욱 안정화한다는 점도 밝혀냈다. 이는 TM4SF5가 간암 세포의 대사 재편성과 성장 신호 전달에 관여한다는 기존 연구를 구조적 관점에서 뒷받침하는 결과이다.
또한, TM4SF5가 기존에 유사하다고 여겨졌던 tetraspanin 계열이 아니라, 다른 단백질군인 CD20-like 패밀리와 더 가까운 독립적 진화 경로를 가진다는 사실도 밝혀냈으며, 이는 TM4SF5가 여타 단백질과 구별되는 독특한 구조와 기능을 지녔음을 의미한다.
TM4SF5 이합체의 구조적 특징 및 핵심 인터페이스 모델 | TM4SF5 이합체 기반 신호전달 기전
이번 연구 결과는 TM4SF5의 구조적 특징, 이합체 형성, 당화(glycosylation), 콜레스테롤 결합이 실제로 기능 조절과 직결된다는 점을 최초로 입증한 것으로, 2019년 <Cell Metabolism>(IF 30.9), 2021년 <Theranostics>(IF 13.3), 2024년 <Cancer Communications>(IF 24.9) 등 세계적 권위지에 잇달아 발표해 온 TM4SF5 관련, 슈퍼컴퓨터를 활용한 분자모델링과 다학제적 융합 연구 성과이며, 향후 항체·저분자 억제제 등 TM4SF5를 겨냥한 치료제 개발을 가능하게 하는 기초 자료가 될 것이다.
연구팀은 “TM4SF5가 어떤 형태로 존재하는지 구조적 기전이 규명된 것은 치료 표적화를 가능하게 하는 매우 중요한 진전”이라며 “다년간의 융복합 공동연구 성과가 집약된 이번 결과는 간암뿐 아니라 다양한 대사성 간질환 연구에도 큰 도움이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.
본 연구 결과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업, 바이오·의료기술개발사업(면역기전 제어 기술 개발 사업, 인공지능 활용 혁신신약 발굴 사업)과 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램의 지원을 받아 본교 약학과 최선 교수(공동교신저자), 윤상희 박사과정생과 서동혁 박사후연구원(공저자)이 참여하여 수행했다. 연구 결과는 다학제 분야 권위 국제학술지 <Journal of Advanced Research>(IF 13.0)에 12월 3일(수) 온라인으로 게재됐으며, 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛낸 사람들(한빛사)’에도 소개됐다.