최선 교수 연구팀, 약물표적 세포막 수용체 3D 구조 예측과 네트워크 분석을 통한 메커니즘 규명 및 선택적 신호전달 조절제 개발
최 선 (sunchoi@ewha.ac.kr; http://caddsc.ewha.ac.kr/)
약학과, 글로벌 AI 신약개발 연구센터 소장
약학과 최선 교수 연구팀이 슈퍼컴퓨터를 이용하여 생체내 신호전달에 중요한 약물표적 세포막 수용체인 A3 아데노신 수용체의 3차원 구조 예측과 네트워크 분석을 통해 신호전달 메커니즘을 규명하고, 미세한 화학구조의 변화에 따라 효현제와 길항제의 약물학적 경계를 넘나들 수 있는 선택적인 조절제 개발과 설계의 이론적 토대를 제시하는데 성공하였다.
이번 연구는 그 중요성과 우수성을 인정받아 미국화학회에서 발간하는 세계적 권위 학술지인 <Journal of Medicinal Chemistry>(S등급; JCI CHEMISTRY, MEDICINAL 분야 1위, 상위 1.41%) 9월 9일(목) 발간호의 표지논문으로 선정·게재되었다.
[그림 설명] A3 아데노신 수용체 길항제(antagonist)로부터 효현제(agonist)로 activity shift를 일으키는 리간드를 개발함.
결합 포켓 하단의 안정한 수소결합이 효현제 인식과 세포내 G 단백질 결합부위로의 신호전달에 매우 중요한 역할을 하고 induce-fit 효과를 일으켜 활성화에 중요한 hot spot임을 밝히고, 미세한 화학구조의 변화에 따라 효현제와 길항제의 약물학적 경계를 넘나들 수 있음을 구조 네트워크 분석으로 규명함.
A3 아데노신 수용체(A3AR)는 허가된 약물 1/3 이상의 표적으로 중요한 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 일종으로서 세포막에 위치하고 있으며, 세포 외부의 자극이 오면 효현제(agonist) 결합에 의한 구조적 변화를 통해 활성화되어 세포 내부의 G 단백질과 결합을 일으키며 세포 안으로 신호를 전달한다. 반면, 길항제(antagonist)는 수용체의 활성화를 억제하여 신호전달을 막는다. 정상 상태에서는 생체 내에서 신호전달과 차단이 적절하게 조절되나, 질병 상태에서는 조절에 문제가 있어 약물의 도움이 필요하다. A3AR 효현제는 항염증, 항암 등의 작용을 하고 길항제는 항섬유화(fibrosis) 등의 효과를 보여서, 질환에 따라 효현제와 길항제는 모두 중요한 약물로 작용할 수 있고, 약물학적으로 선택적인 신호전달 조절제의 개발이 절실한 상황이다. 효과적으로 선택적 조절제를 개발하기 위해서는 효현제가 어떻게 신호를 전달하고 길항제는 어떻게 이를 차단하는지 작용 메커니즘에 대한 이해가 필수적이다.
아데노신 수용체 중 가장 최근에 발견된 A3 아데노신 수용체는 염증 및 암세포 등에 과발현(overexpression)되어 있어 새로운 약물표적으로 매우 유망한 타겟이다. 이에 관한 약물개발 연구가 진행되고 있으나 효현제와 길항제의 작용메커니즘에 대한 분자/원자 수준에서의 상세한 이해는 아직까지 불분명한 상태였다.
본 연구팀은 슈퍼컴퓨터를 이용하여 A3 아데노신 수용체의 3차원 구조를 예측하였고 분자동역학(Molecular Dynamics, MD) 시뮬레이션 및 3D 구조 네트워크 분석을 통해 GPCR 분자내 신호전달의 핫스팟(hot spot)과 신호전달 메커니즘을 규명하였다. 본 연구를 통해 연구진은 A3 아데노신 수용체에 작용하는 신규 물질을 개발하였고, 화학구조의 미세한 변화를 통해 신호를 전달하는 효현제와 차단하는 길항제 간 약물학적 경계를 넘나들 수 있는 선택적인 조절제 개발 및 약물설계의 이론적 토대를 제공함으로써 효율적인 선택적 조절제 개발의 기반을 마련하였다.
[그림 설명] 효현제와 길항제가 결합된 human A3 아데노신 수용체의 3D 구조 네트워크 분석.
(a) Representation of the protein structure based on the residue interaction network. Small light-blue spheres represent the nodes in the network (i.e., Ca atom of each residue), and the light-blue dashed lines mean the links between residues. (b) Simplified exemplary network in which the node of highest betweenness centrality is marked. (c) Network analysis results representing the difference between agonist-bound (magenta) and antagonist-bound (teal) states. ⟨CB⟩ is the average betweenness centrality during the simulation for a given residue. ⟨CB⟩agonist and ⟨CB⟩antagonist are plotted in magenta and teal, respectively. ΔCB means the difference between two states
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구사업, 선도연구센터사업(MRC), 바이오·의료기술개발사업(AI신약개발플랫폼구축사업) 및 KISTI 국가슈퍼컴퓨팅센터(R&D혁신지원프로그램)의 지원을 받아 본교 최선 교수와 서울대 약대 정낙신 교수가 공동교신저자로서, 미국 국립보건원(NIH)과 국제공동연구로 수행하였으며, 본교에서 약학박사학위를 받고 일동제약 중앙연구소 책임연구원으로 있는 이진희 박사와 중앙대 약대에 임용된 이윤지 교수가 공동제1저자로 참여했다.
◇논문명 : 「Subtle Chemical Changes Cross the Boundary between Agonist and Antagonist: New A3 Adenosine Receptor Homology Models and Structural Network Analysis Can Predict This Boundary (DOI : 10.1021/acs.jmedchem.1c00239)」
또한 최선 교수 연구팀은 올해 노벨 생리의학상 수상자인 미국 UCSF의 David Julius 교수가 발견한 캡사이신 수용체(TRPV1: transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)의 cryoEM 구조를 바탕으로 3차원 구조 모델링과 분자동역학(MD) 시뮬레이션 및 3D 구조 네트워크 분석을 통해 신호전달 메커니즘을 규명하고, 미세한 화학구조의 변화에 따라 효현제와 길항제의 약물학적 경계를 넘나들 수 있는 선택적 조절제를 개발하였다. 특히, 길항제는 말기암 환자의 극심한 통증에 사용되는 마약성 진통제를 대체할 신경병증성 통증(neuropathic pain) 치료제로 개발 중이다. 이번 연구는 본교 최선 교수와 서울대 약대 이지우 교수가 공동교신저자로서, 독일 제약회사 Grünenthal GmbH와 국제공동연구를 수행하여 세계적 권위 학술지인 <Journal of Medicinal Chemistry>(S등급; JCI CHEMISTRY, MEDICINAL 분야 1위, 상위 1.41%)에 올해 초 논문을 게재하였다.
[그림 설명] 휴먼 캡사이신 수용체(TRPV1)의 3D 모델 구조와 본 연구진이 개발한 선택적 효현제와 길항제의 화학구조 및 예측된 결합 모드.
◇논문명 : 「Discovery of Benzopyridone-Based Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Agonists and Antagonists and the Structural Elucidation of Their Activity Shift (DOI : 10.1021/acs.jmedchem.0c00982)」
최선 교수는 분자모델링을 이용한 생물물리학적 방법을 의약학 분야에 도입한 혁신적인 연구와 표적단백질 3차원 구조 및 다이내믹스, 멀티스케일 시뮬레이션, 작용기전 연구를 기반으로 한 저해제 개발 연구 등으로 100편 이상의 국제 SCI급 논문을 게재하고, 다수의 국내외 특허 출원·등록 및 신약개발 산업체 기술이전을 한 바 있으며, 작년에 설립된 본교 ‘글로벌 AI 신약개발 연구센터’의 센터장으로서, 빅데이터와 인공지능(AI)을 활용하여 활발한 신약개발 연구를 추진해 나가고 있다.